Что такое ангиоэдема?
Ангиоэдема это отек тканей, который локализируется в глубоких тканях кожи и проявляется как выраженный отек без особого покраснения, который часто соповождает жжение или боль, реже зуд.
Что такое наследственный ангионевротический отек или врожденная ангиоэдема (НAО)?
Наследственный ангионевротический отек или врожденная ангиоэдема это первичный иммунодефицит, редкое аутосомально-доминантное заболевание, которое проявляется также с подкожным отеком.
Чем врожденная ангиоэдема отличается от аллергической?
Главное отличие заключается в том, что наследственная ангиоэдема не реагирует на терапию антигистаминными препаратами (даже в больших дозах) и кортикостероидами (гормонами)
Врожденная ангиоэдема появляется в результате дефицита ингибитора С1 эстеразы, который производится в печени. Это не аллергия. Вызвать отек может: стресс, физическая травма, инфекция, менструация, употребление ACE ингибиторов для снижения давления, противозачаточных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов и тд. Клинически отеки отличить невозможно. Главное отличие заключается в том, что наследственная ангиоэдема не реагирует на терапию антигистаминными препаратами (даже в больших дозах) и кортикостероидами (гормонами), что заставляет задуматься про неаллергическое происхождение отеков и направиться к специалисту проверить специфические тесты. Своевременный диагноз дает возможность начать соответствующую специфическую терапию и предупредить следующие обострения болезни.
ИСТОРИЯ
...описаны несколько форм врожденной ангиоэдемы, но патогенез болезни до сих пор полностью неясен.
В 1882 году первым описал ангиоэдему немецкий терапевт и хирург Генрих Квинке, в честь которого ангиоэдему называют отеком Квинке. В 1888 году Вильям Ослер опубликовал родовое дерево именно врожденной ангиоэдемы, где в пяти поколениях констатировали классические симптомы врожденной ангиоэдемы. Шире термин врожденной ангиоэдемы и значение комплемента ингибитора С1 эстеразы в патогенезе болезни в 1963 году описали Дональдсон и Эван. С того времени были описаны несколько форм врожденной ангиоэдемы, но патогенез болезни до сих пор полностью неясен.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВРОЖДЕННОЙ АНГИОЭДЕМЫ
В зависимости от мутации гена и уровня комплемента С1 ингибитора эстеразы в крови, различают три типа врожденной ангиоэдемы.
- I тип. Врожденная ангиоэдема со сниженным уровнем С1 ингибитора эстеразы, но нормальной его функцией (85% всех врожденных ангиоэдем).
- II тип. Врожденная ангиоэдема с нормальным или повышенным уровнем С1 ингибитора, но сниженной его функцией (15% случаев).
- III тип. Врожденная ангиоэдема с нормальным уровнем С1 ингибитора и нормальной функцией – эстрогенасоциированная ангиоэдема. Появляется в результате мутации XII коагуляционного фактора или фактора Хагемана. Обычно встречается у женщин.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Врожденная ангиоэдема редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни болезнь. Встречаемость ее составляет 1 на 50 000 – 150 000 жителей. В Латвии известно 10 случаев с наследственной ангиоэдемой, но их может быть несколько десятков.
Особенности рас неизвестны, болезнь может касаться представителей любой расы и этнической группы. Женщины с наследственной ангиоэдемой болеют также часто, как и мужчины, но у женщин болезнь протекает тяжелее.
В Америке каждый год констатируют 15 000 – 30 000 новых пациентов в неотложной помощи с диагнозом наследственной ангиоэдемы.
Чаще симптомы болезни начинают проявляться в первой или второй декадах жизни. Хотя врожденный ангионевротический отек это наследственная болезнь, но в 20-25% случаев она появляется в результате спонтанных мутаций генов и у этих пациентов нет соответствующего семейного анамнеза.
ПРОИСХОЖДЕНИЕ НАО (НАЕ)
Врожденная ангиоэдема или наследственный ангионевротический отек (НАО) – аутосомально доминантная болезнь, связанная с дефицитом ингибитора С1 эстеразы. Появляется в результате мутации в гене SERPING1, который кодирует ингибитор C1 эстеразы. В литературе описаны больше 200 различных мутаций гена С1 ингибитора. Ген находится в 11 хромосоме (11q12-q13.1) и отвечает за синтез C1 ингибитора. Частота спонтанных мутаций составляет примерно 20-25% случаев.
Первично С1 ингибиторов синтезирует гепатоциты и моноциты. Андрогены вызывают синтез С1 ингибитора в гепатоцитах.
В случае врожденной ангиоэдемы первичным медиатором является брадикинин. C1 ингибитор один из главных ингибиторов, который влияет на активность контактной системы (фактор Хагемана и др.). В случае дефицита С1 ингибитора появляются массивные локальные отеки в связи с чрезмерным синтезом брадикиниа. Брадикинину свойственны выраженные сосудорасширяющие и усиливающие проницаемость сосудов свойства.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Как выражается ангиоэдема?
Клинически ангиоэдема проявляется как отек, который затрагивает кожу, кишечный тракт и дыхательные пути. В случае ангиоэдемы, преобладает отек тканей, который легче всего появляется в рыхлых тканях, поэтому чаще всего затронуты веки, губы, половые органы, а также лицо, шея, кишечник, конечности, ротовая полость и гортань. Эпизодические проявления ангиоэдемы становятся опасными для жизни, когда затронуты язык и гортань, в свою очередь, в случае интестинальной (кишечной) ангиоэдемы у пациентов бывает рвота, запоры, понос и настолько сильные боли в животе, что приходится диагностировать эту болезнь, как резкую хирургическую патологию брюшной полости. Боли в животе вызываются отеком в кишечнике и мезентерии. В случаях, когда проявления врожденной ангиоэдемы затрагивают только кишечно-желудочный тракт, часто пациентам делают хирургическую операцию. Во время лапаротомии находят отекший кишечник и часто в таких случаях делают ненужную апендектомию (вырезают аппендицит). Чаще всего, приступы болей в животе, связанные с отеком кишечника, проявляются у детей.
Реже встречается отек половых органов. У мужчин с наследственной ангиоэдемой возможен отек яичек или пениса. У женщин – отек половых губ. Отек мочевого пузыря или слизистой оболочки мочеиспускательного канала может вызывать боль, задержку мочи или отсутствие мочи (анурия).
Какие факторы вызывают приступ ангиоэдемы?
...у одной трети пациентов, на появление отека, влияет травма.
Приступы ангиоэдемы чаще всего протекают со стадией продрома. 1-2 часа перед появлением отека, пациенты бывают жалуются на онемение в соответствующем месте, где после этого образуется отек. Также, за несколько часов до появления отека, у пациентов возможны резкие изменения в настроении, тревога, изменения чувствительности или выраженная усталость. Даже если, фактор, который провоцирует эпизоды наследственной ангиоэдемы, не ясен, то примерно у одной трети пациентов, на появление отека, влияет травма. Чаще всего, травма в результате давления, реже – острая травма. У пациентов, которые долгое время проводят на ногах, может образоваться отек в ступнях. Пациенты, у которых работа связана с долгой работой руками, может образоваться отек ладоней. Иногда, как провоцирующий фактор, могут быть инфекции, стоматологические манипуляции, эмоциональный стресс, женщины также замечают, что чаще всего отек появляется во время менструации. Тяжесть и частоту припадков ангиоэдемы, могут усилить некоторые медикаменты, такие как, ингибиторы конвертазы ангиотензина (применяют для снижения давления), эстрогеносодержащие препараты (противозачаточные).
Частота обострения отеков у одного пациента может сильно отличаться. Иногда пациенты жалуются на обострение болезни раз в неделю, а иногда обострений нет целый год.
Пациенты отмечают, что самый интенсивный отек появляется в первые 12-24 часа, но обычно полностью пропадает в течении 72 часов. Отек обычно не реагирует на антигистаминные препараты.
Иногда отеки сопровождаются эритематозными высыпаниями, без приподнятости и без зуда – erythema marginatum.
Опасны ли для жизни приступы ангиоэдемы?
Отек гортани, обычно самое тяжелое проявление наследственной ангиоэдемы, сразу указывает на угрожающую для жизни ситуацию. Это состояние может резко из небольшого дискомфорта в ротовой полости перейти в полную обструкцию дыхательных путей. Обычно это происходит в течении часа. Иногда в случае отека дыхательных путей, нужно делать трахеостомию. Смертность из за тяжелых, не вылеченных случаев наследственной ангиоэдемы, вызванной отеком дыхательных путей и с ним связанной асфиксией, составляет примерно 15-33 %.
ДИАГНОСТИКА
Клиническая картина: частота, продолжительность, локализация отеков, симптомы перед отеками, семейный анамнез– у кого – то в семье было или есть сейчас. Наличие связи с сопутствующими факторами, использованием медикаментов. Важно, что отек не реагирует при использование антигистаминов и кортикостероидов.
Рутинный анализ крови у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком (hereditary angioedema) обычно без особых изменений. В виде скрининга используют определение уровня комплемента С4 в плазме. Если уровень комплемента С4 уменьшен, определяют концентрацию и активность ингибитора С1 в плазме. Иногда уровень комплемента С4 может быть в норме. Это будет зависеть от типа наследственного ангионевротического отека (как было сказано ранее, существует 3 типа).
ПРОГНОЗ
Несмотря на то, что наследственный ангионевротический отек достаточно редкое заболевание, оно потенциально может представлять угрозу жизни.
Примерно у 50 – 70 % пациентов с дефицитом ингибитора С1 был хотя бы один эпизод опасного, тяжелого ангио отека. Отек гортани может вызвать асфиксию. Ангионевротический отек кишечника может привести к ненужному хирургическому вмешательству и запоздалому диагнозу, а также к зависимости от наркотических обезболивающих из-за сильных болей. Но своевременно поставленный диагноз и рано начатое лечение с соответствующей правильной терапией, в разы повышает уровень жизни, и снижает смертность из – за возможных угрожающих жизни отеков.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение врожденной ангиоэдемы состоит из кратковременного и долговременного лечения, а также из профилактики обострений и лечения острых эпизодов болезни.
Кратковременную профилактику назначают, если предвидят возможные провоцирующие (триггер) факторы, например, стоматологические манипуляции, хирургическое вмешательство, повышенный стресс (например, во время экзаменов). В подобных случаях перед манипуляцией советуют введение С1 ингибиторов, антагонистов брадикинина или дополнительную дозу ингибиторов калликреина.
Лечение острых эпизодов
В случаях ангиоотека, вызванного дефицитом С1 ингибитора, адреналин, системные гликокортикоиды и антигистаминные обычно не эффективны.
Антагонисты рецепторов Брадикинина В2:
Icatibant (Firazyr®) это селективный антагонист рецепторов Брадикинина Б2, который признан эффективным медикаментом первого выбора в США и Европе, при лечении обострений ангионевротического отека у взрослых. Доказательная база основана на трех двойных-слепых, рандомизированных, контролированных клинических исследованиях FAST (For Angioedema Subcutaneous Treatment)1,2 и 3 (Cicardietal, 2010; Lumryetal, 2011).
Icatibant доступен в подкожной форме. Этот медикамент используется больше всего, пациент может его инъецировать сам во время обострения, без помощи медицинского персонала (Caballeroetal, 2013).
Концентраты производных С1 ингибиторов в плазме:
Американская администрация медикаментов и продуктов (Food and Drug Administration - FDA) и Европейская агентура медикаментов (European Medicine Agency - EMA) признала Cynrize, который является интравенозным концентратом С1 ингибитора, эффективным медикаментом для профилактики обострений ангиоотека у взрослых и подростков. В Европе медикамент также признан эффективным и безопасным медикаментом для лечения обострения ангионевротических отеков. Данные полученные в двух рандомизированнх исследованиях, которые делал Zuraw и коллеги, подтвердили, что концентрат ингибитора С1 уменьшает продолжительность и уровень тяжести обострения, а также уменьшает количество обострений в случаях, когда медикамент используется в виде профилактики. Медикамент эффективен как в виде краткосрочной, так и долгосрочной профилактики (Zuraw et al, 2010).
FDA и EMA утвердили интравенозно используемый С1 ингибитор эстеразы Berinert, как эффективный при лечении острых обострений абдоминальных, лицевых отеков и отеков гортани у взрослых и подростков с ангионевротичесими отеками. В Европе этот медикамент признан безопасным при лечении детей. Так же доказано, что пройдя курс обучения, этот медикамент пациенты могут использовать сами в случае обострения.
Рекомбенированный концентрат С1 ингибитора человека:
Ruconest/Rhucin это интравенозный рекомбенированный концентрат С1 ингибитора человека, который FDA и EMA подтвердили эффективным и безопасным медикаментом при лечении острых обострениях ангионевротического отека у взрослых и подростков в США, в Европе у взрослых (Caballeroetal, 2013; Cicardietal, 2010; Lumryetal, 2011).
Ингибиторы калликреина:
Во время обострения ангионевротического отека в плазме происходит неконтролируемая активность калликреина, что вызывает чрезмерное производство брадикинина, в результате чего образуется отек. Ecallantide (Kalbitor®) это рекомбенированный подкожный медикамент, который работает как сильный, селективный, возвратный ингибитор калликреина. Медикамент уменьшает катаболизм С1 ингибитора, вследствие чего концентрат С1 ингибитора становится эффективней. В декабре 2009 года, FDA подтвердила этот медикамент как эффективное лечение при обострениях ангионевротического отека у пациентов достигнувших 16 лет (Zuraw et al, 2010). Безопасность и эффективность использования Ecallantidе было доказано в двух рандомизированных, двойных – слепых, плацебо контролируемых исследованиях, EDEMA4 и EDEMA3.
Свежезамороженная плазма:
Для купирования острого обострения интравенозное переливание плазмы используют только в случаях, если все перечисленные ранее медикаменты не доступны, потому что в составе плазмы есть и другие составляющие комплемента, которые в отдельных случаях могут ухудшить симптомы ангиоэдемы (Agostonietal, 2004; Maureretal, 2017).
Долгосрочная профилактика ангионевротического отека
Профилактическое лечение начинают в том случае, если обострения ангионевротического отека у пациента случаются часто и/или проходят в тяжелой форме (Cicardi et al, 2010). Концентраты производных С1 ингибиторов в плазме: FDA и EMA признали Cynrize эффективным медикаментом при долгосрочной профилактики ангионевротического отека у взрослых и подростков.
Ослабленные андрогены:
Как альтернативу для долгосрочной профилактики ангионевротического отека можно использовать Даназол (Danazol), станозол (Stanozolol) и оксандролон (Oksandrolon). Принимать нужно по возможность маленькие дозы, что уменьшает возможность развития обострений. Использование медикамента в больших дозах может вызвать увеличение массы тела, вирилизацию, боль в мышцах, судороги, головные боли, депрессию, слабость, тошноту, запоры, ухудшение работы печени и изменение менструального цикла. Эти медикаменты влияют на метаболизм липидов и увеличивают риск кардиоваскулярных патологий. При длительном использовании может вызвать развитие артериальной гипертензии. Во время использования медикаментов постоянно нужно сдавать анализы на функции печени, фракцию липидов и делать ультрасонографию печени. Андрогены нельзя использовать во время беременности и кормления грудью, так же нельзя принимать их пациентам с раком простаты и детям (Gompelsetal, 2005).
Антифибринолитические вещества:
Такие пероральные антифибринолитические медикаменты как эпсилон аминокапроновая кислота или транексамовая кислота, тоже могут быть использованы для длительной профилактики анионевротическго отека, но нужно признать, что они не столь эффективны как андрогены. В основе их действия возможность уменьшать продукцию активного плазмина. Поэтому наблюдают небольшое, но клинически важное увеличение концентрации С1 ингибитора. Возможные побочные эффекты тошнота, головокружение, диарея, слабость, судороги. Продолжительное использование этих медикаментов увеличивает риск новообразований сетчатки и печени. Антифибринолитические вещества не советуют использовать во время беременности. Во время использования этих медикаментов постоянно нужно следить за показателями функции печени, каждый год нужно делать фундоскопию (Gompels et al, 2005).
Монокланальные антитела:
В августе 2018 года FDA подтвердила для длительной профилактики ангионевротического отека применение монокланальных антител – Lanadelumab, которые направлены на активность калликреина. Безопасность и эффективность медикамента доказана двумя клиническими HELP исследованиями (Riedl et al, 2018).
Предотвращение факторов, способствующих развитию болезни
Предотвращение факторов способствующих проявлению болезни, например, излечение бактерии Helicobacter pylori, санирование зубных и других фокальных инфекций может значительно уменьшить количество обострений болезни и их уровень тяжести. Так же пациентам с ангионевротическим отеком нужно внимательно отнестись и взвесить необходимость использования других медикаментов, особое внимание нужно уделить к использованию пероральной контрацепции, гормональной терапии и препаратам ангиотензина превращающего энзима (АСЕ ингибиторы используются для лечения повышенного давления). Названные препараты увеличивают риск развития обострений ангиоэдемы.
У пациентов с ангионевротическим отеком нет ограничений по диете или физической активности. Этим пациентам не советуют заниматься физической активностью, которая не позволяет получить неотложную медицинскую помощь.
В исследованиях выявлено, что функция множества ингибиторов протеаз (антитромбин III, бета–макроглобулина, альфа1- антитрипсина) совпадает с функцией ингибитора С1, это может быть основой новых возможностей лечения в будущем (Zurawetal, 2005).
Adīne Kaņepa sertificēta interniste, alergoloģe, RSU Medicīnas fakultātes Imunoloģijas rezidente
Nataļja Kurjāne imunoloģe, interniste, RSU Dr. med. asoc. profesore