Kas ir angioedēma?
Angioedēma (sinonīmi: Kvinkes tūska, milzu nātrene, angioneirotiskā tūska)
ir zemādas un/vai zemgļotādas audu pietūkums. Angioedēma rodas
palielinātas asinsvadu caurlaidības dēļ, kas rada šķidruma uzkrāšanos audos.
Tā izpaužas kā ķermeņa daļas vai vairāku daļu pietūkums, kuru var pavadīt
dedzinoša sajūta, sāpes, ādas apsārtums, nieze.
Kas ir hereditāra jeb iedzimta angioedēma (HAE)?
Hereditāra jeb iedzimta angioedēma ir primārs imūndeficīts, reta, dzīvībai
bīstama, autosomāli dominanti pārmantojama ģenētiska slimība, kas izpaužas
ar zemādas un/vai zemgļotādas audu tūsku. Tūska var skart ādu, gremošanas
traktu un elpceļus.
Ar ko hereditāra angioedēma atšķiras no tuklo šūnu
mediētas angioedēmas (alerģiska)?
Svarīgi, ka hereditāras angioedēmas gadījumā terapija ar antihistamīnu
medikamentiem un glikokortikoīdiem (hormoniem) ir neefektīva.
Galvenā nozīme HAE attīstībā ir pārmantotam ģenētiskam defektam, kas
nosaka samazinātu C1 esterāzes inhibitora (C1-INH) līmeni un/vai aktivitāti.
Tūska var attīstīties bez acīmredzama iemesla vai to var provocēt traumas,
dentālas un ķirurģiskas manipulācijas, infekcijas slimības, emocionāls stress,
menstruācijas, angiotenzīnu konvertējošo enzīmu inhibitori, ko parasti lieto
paaugstināta asinsspiediena vai hroniskas sirds mazspējas ārstēšanai,
estrogēnpreparāti, kas ietilpst perorālo kontracepcijas līdzekļu un
hormonpreparātu sastāvā u.c. Klīniski šo tūsku no alerģijas ir grūti atšķirt.
Tabulā atspoguļotas galvenās atšķirības:
| Hereditāra angioedēma | Tuklo šūnu mediēta angioedēma |
| Dzīvībai bīstama (elpceļu tūskas dēļ) | Nav dzīvībai bīstama |
| Abdominālas tūskas | Nav abdominālu tūsku |
| Nav niezes, nātrenes | Visbiežāk kopā ar nātreni (nieze) |
| Nepalīdz antihistamīna medikamenti un glikokortikoīdi | Palīdz antihistamīna medikamenti un glikokortikoīdi |
Svarīgi, ka hereditāras angioedēmas gadījumā terapija ar antihistamīnu medikamentiem un glikokortikoīdiem (hormoniem) ir neefektīva. Tas liek aizdomāties par tūskas nealerģisku izcelsmi un doties pie speciālista veikt specifiskus testus. Savlaicīga diagnoze sniedz iespēju sākt atbilstošu terapiju un novērst turpmākus uzliesmojumu.
VĒSTURE
...aprakstītas vairākas hereditāras angioedēmas formas, bet slimības patoģenēze joprojām nav pilnībā skaidra.
Angioedēmu 1882. gadā pirmais aprakstīja vācu internists un ķirurgs Heinrihs Kvinke, kuram par godu angioedēmu nereti dēvē par Kvinkes tūsku. 1888. gadā Viljams Oslers publicēja hereditārās angioedēmas dzimtas koku, kurā personām piecās sekojošās paaudzēs bija konstatēti klasiski hereditārās angioedēmas simptomi. Plašāk hereditāras angioedēmas jēdzienu un C1 esterāzes inhibitora nozīmi šīs slimības patoģenēzē 1963. gadā aprakstīja Donaldsons un Evans. Kopš tā laika ir aprakstītas vairākas hereditāras angioedēmas formas, bet slimības patoģenēze joprojām nav pilnībā skaidra.
HAE KLASIFIKĀCIJA
Atkarībā no gēnu mutācijas un C1 esterāzes inhibitora līmeņa asinīs un tā aktivitātes, hereditārai jeb iedzimtai angioedēmai izšķir trīs tipus.
-
- I tips. Hereditāra angioedēma ar samazinātu C1 esterāzes inhibitora (turpmāk C1 inhibitora) līmeni, bet normālu tā funkciju (85% hereditāras angioedēmas gadījumu).
- II tips. Hereditāra angioedēma ar normālu vai palielinātu C1 inhibitora līmeni, bet vairums cirkulējošo C1 inhibitoru ir funkcionāli neaktīvi (15% gadījumu).
- n-C1-INH-HAE jeb ar C1 inhibitoru nesaistīta HAE. Hereditāra angioedēma ar normālu C1 inhibitora līmeni un normālu tā funkciju.
EPIDEMIOLOĢIJA
Hereditāra angioedēma ir reta, bet nopietna un dzīvībai potenciāli bīstama slimība. Tās prevalence ir 1 no 50 000 – 150 000 iedzīvotāju.
Rases īpatnības nav zināmas, slimība var skart jebkuras rases un etniskās grupas pārstāvjus. Sievietes ar hereditāru angioedēmu slimo tikpat bieži, cik vīrieši, bet sievietēm slimība bieži nereti noris smagāk.
Slimības simptomi visbiežāk sāk izpausties pirmajā vai otrajā dzīves dekādē. Lai gan pārsvarā hereditāra angioedēma ir iedzimta slimība, 20-25% gadījumu rodas spontānas gēnu mutācijas dēļ un šiem pacientiem nav atbilstošas ģimenes anamnēzes.
HAE IZCELSME
Hereditāra angioedēma ir autosomāli dominanti pārmantojama slimība, saistīta ar C1 esterāzes inhibitora deficītu. Mutācija I un II tipa HAE gadījumā rodas gēnā (SERPING1), kas kodē C1 esterāzes inhibitoru. Gēns atrodas 11. hromosomā (11q12-q13.1) un atbild par C1 inhibitora sintēzi. Savukārt n-C1-INH-HAE izcelsme un mehānismi ir sarežģītāki un var būt saistīti ar patogēniem variantiem gēnos, kas iesaistīti kinīnu (iesk. bradikinīna) sistēmā (F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6).
Hereditāras angioedēmas gadījumā tūskas primārais mediators ir bradikinīns.
Hereditāras angioedēmas gadījumā tūskas primārais mediators ir bradikinīns, kura pārmērīgas sintēzes dēļ rodas masīvas, lokālas tūskas. Tuklo šūnu mediētas angioedēmas gadījumā tas ir histamīns. Tieši atšķirīgie mediatori nosaka to, kādēļ antihistamīna medikamenti un glikokortikoīdi ir vai nav efektīvi.
KLĪNISKĀ AINA
Kā izpaužas angioedēma?
Angioedēma klīniski izpaužas ar tūsku, kas skar ādu, gremošanas traktu un elpceļus. Angioedēmas gadījumā dominē audu tūska, kas īpaši viegli rodas irdenajos audos, tāpēc biežāk tiek skarti plakstiņi, lūpas, dzimumorgāni, kā arī, seja, kakls, zarnas, ekstremitātes, mutes dobums, balsene. Angioedēmas epizodes kļūst bīstamas dzīvībai tad, ja tiek iesaistīta mēle un balsene, toties intestinālas angioedēmas gadījumā pacientiem nereti ir vemšana, aizcietējumi, šķidra vēdera izeja un tik izteiktas sāpes vēderā, ka slimība jādiferencē no akūtām ķirurģiskām vēdera dobuma patoloģijām. Sāpes vēderā rada zarnu un mezentērija tūska. Gadījumos, kad hereditārās angioedēmas izpausmes skar tikai kuņģa zarnu traktu, nereti šiem pacientiem veic akūtu ķirurģisku operāciju. Laporatomijas laikā atrod pietūkušas zarnas un bieži vien veic nevajadzīgu apendektomiju. Biežāk ar zarnu tūsku saistītas vēdersāpju lēkmes izpaužas bērniem.
Retāk sastopama dzimumorgānu tūska. Vīriešiem ar hereditāru angioedēmu iespējama sēklinieku vai dzimumlocekļa tūska. Sievietēm – kaunuma lūpu tūska. Urīnpūšļa vai uzrīnizvadkanāla gļotādas tūska var radīt sāpes, urīna retenci vai anūriju.
Kādi faktori provocē angioedēmas uzliesmojumu?
...aptuveni trešdaļai pacientu tūskas epizodi provocē trauma.
Angioedēmas uzliesmojumi bieži noris ar prodromu jeb priekšvēstnesi, pirmstūskas simptomiem. 1-2 stundas pirms tūskas parādīšanās pacienti nereti sūdzas par tirpšanu attiecīgajā lokalizācijā, kur pēc tam attīstās tūska. Tāpat vairākas stundas pirms tūskas epizodes pacientiem iespējamas pēkšņas garastāvokļa maiņas, trauksme, sensoras jeb maņu izmaiņas vai izteikts vājums. Lai gan bieži hereditāras angioedēmas epizodes provocējošais faktors ir neskaidrs, aptuveni trešdaļai pacientu tūskas epizodi provocē trauma. Biežāk tās ir traumas spiediena rezultātā, retāk asas trauma. Pacientiem, kuri ilgstoši stāv kājās, var attīstīties pēdu tūska. Pacientiem, kuriem darbs saistīts ar ilgstošu slodzi rokās, var attīstīties plaukstu tūska. Dažkārt kā provocējošais faktors var būt infekciju slimības, dentālas manipulācijas, emocionāls stress. Sievietes nereti atzīmē, ka tūska biežāk attīstās menstruāciju laikā. Angioedēmas uzliesmojumu smagumu un biežumu var pastiprināt daži medikamenti, piemēram, angiotenzīna konvertāzes inhibitori, estrogēnpreparāti.
Tūskas epizožu biežums vienam pacientam var stipri variēt. Dažkārt pacienti sūdzas par slimības uzliesmojumu reizi nedēļā, citkārt epizodes nav bijušas gadiem. Pacienti atzīmē, ka visintensīvākā tūska ir pirmās 12-24 stundas, bet pavisam tā parasti izzūd 72 stundu laikā. Dažkārt tūsku pavada eritematozi izsitumi bez pacēluma un niezes – erythema marginatum.
Vai angioedēmas uzliesmojumi ir dzīvībai bīstami?
Balsenes tūska ir visbīstamākā hereditārās angioedēmas izpausme, tā rada tūlītēju, dzīvībai bīstamu situāciju. Tā var strauji progresēt no neliela diskomforta mutes dobumā līdz pilnīgai elpceļu obstrukcijai. Parasti tas notiek stundas laikā. Dažkārt elpceļu tūskas gadījumā nākas veikt traheostomiju. Mirstība no smagām, neārstētām hereditāras angioedēmas lēkmēm, galvenokārt elpceļu tūskas un ar to saistītas asfiksijas dēļ, ir aptuveni 15-33%.
DIAGNOSTIKA
Klīniskās izpausmes: tūsku biežums, ilgums, lokalizācija, pirmstūsku simptomi, ģimenes vēsture (līdzīgas tūskas epizodes ģimenes locekļiem, īpaši pirmās pakāpes radiniekiem). Vai ir saistība ar iespējamiem provocējošiem faktoriem, medikamentu lietošanu. Svarīgi, ka terapija ar antihistamīnu medikamentiem un glikokortikoīdiem ir neefektīva. Hereditāras angioedēmas pacientiem rutīnas asins analīzes parasti ir bez būtiskām izmaiņām. Slimības skrīninga diagnostikā izmanto seruma C4 komplementa līmeņa noteikšanu. Ja C4 komplementa līmenis ir samazināts, nosaka C1 esterāzes inhibitora koncentrāciju un aktivitāti serumā. C1 inhibitoru un C1 inhibitora aktivitāti var noteikt Apvienotajā laboratorijā, kas atrodas Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā A 1 korpusā 1. stāvā. Ja kāds no minētajiem rādītājiem ir pazemināts vai pastāv pamatotas aizdomas par HAE diagnozi- jādodas pie imunologa vai alergologa. Latvijā HAE diagnozes apstiprināšanai tiek izmantota arī ģenētiskā izmeklēšana.
PROGNOZE
Lai gan hereditāra angioedēma ir salīdzinoši reta slimība, tā ir potenciāli bīstama dzīvībai. Aptuveni 50-70% C1 inhibitora deficīta pacientu vismaz vienu reizi mūžā attīstās dzīvību apdraudoša, smaga angioedēmas epizode. Balsenes tūska var izraisīt asfiksiju. Intestinālas hereditārās angioedēmas epizodes var radīt nevajadzīgas ķirurģiskas operācijas un aizkavēt pareizas diagnozes noteikšanu, kā arī, izraisīt narkotisko pretspāpju līdzekļu atkarību stipru sāpju dēļ. Bet savlaicīgi noteikta diagnoze un agrīni uzsākta atbilstoša terapija krietni uzlabo dzīves kvalitāti un samazina mirstību dzīvībai draudošo tūsku dēļ.
ĀRSTĒŠANA
Hereditāras angioedēmas ārstēšana sastāv no īstermiņa un ilgtermiņa slimības un tās uzliesmojumu profilakses un akūtu epizožu ārstēšanas.
Īstermiņa profilaksi veic situācijās, kad paredzami uzliesmojumu ierosinoši faktori, piemēram, dentālas manipulācijas, ķirurģiskas operācijas, paaugstināts stresa līmenis (piemēram, eksāmenu laikā). Šādos gadījumos pirms manipulācijas iesāka ievadīt C1 inhibitorus, bradikinīna antagonistus vai kallikreīna inhibitoru papildus devu.
Akūtu uzliesmojumu ārstēšana
Adrenalīns, sistēmiskie glikokortikoīdi un antihistamīna medikamenti C1 inhibitora deficīta izraisītu akūtu angioedēmas simptomu ārstēšanā ir neefektīvi.
Bradikinīna B2 receptoru antagonists:
Icatibant ir Latvijā visbiežāk lietotais specifiskais medikaments HAE terapijai. Tas ir selektīvs bradikinīna B2 receptoru antagonists, kas gan Amerikas Savienotajās Valstīs, gan Eiropas Savienībā atzīts par efektīvu un drošu pirmās izvēles medikamentu hereditāras angioedēmas uzliesmojumu ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem no 2 gadu vecuma. Drošums un efektivitāte bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem, nav pētīta. Icatibant pieejams subkutānā formā. Tas ir visplašāk lietotais medikaments, ko pacients akūta uzliesmojuma gadījumā injicē pats bez medicīnas personāla uzraudzības.
Citur pasaulē HAE uzliesmojumu gadījumā tiek lietoti arī cilvēka rekombinanti C1 inhibitora koncentrāti, plazmas derivēti C1 inhibitora koncentrāti un kallikreīna inhibitori. Šo medikamentu lietošana Latvijā pašlaik ir ierobežota.
Svaigi saldēta plazma:
Ja specifiski medikamenti nav pieejami, kā alternatīvu hereditāras angioedēmas uzliesmojumu kupēšanai var izmantot svaigi saldētu plazmu tās sastāvā esošā C1 esterāzes inhibitora dēļ.
Smagos elpceļu tūsku gadījumos var būt nepieciešama intubācija vai traheostomija.
Hereditāras angioedēmas īstermiņa profilakse
Īstermiņa profilaksi veic situācijās, kad paredzami uzliesmojumu ierosinoši faktori, piemēram, dentālas manipulācijas, ķirurģiskas operācijas, paaugstināts stresa līmenis (piemēram, eksāmenu laikā). Šādos gadījumos, atkarībā no izvēlētā īstermiņa profilakses līdzekļa veida, dažas stundas līdz dažas dienas pirms plānotās manipulācijas iesaka lietot novājinātus androgēnus vai svaigi saldētu plazmu. Citviet pasaulē šim nolūkam tiek izmantoti plazmas derivēti C1 inhibitora koncentrāti. Latvijā šo medikamentu pieeja pašlaik ir ierobežota.
Hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilakse
Ilgtermiņa profilaktisku ārstēšanu uzsāk tad, ja pacientam ir bieži un/vai smagi hereditāras angioedēmas uzliesmojumi.
Novājināti androgēni:
Perorāli lietojamo Danazolu un Stanozololu var izmantot kā alternatīvus hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilakses līdzekļus. Tos ieteicams lietot pēc iespējas mazākās devās, kas novērš uzliesmojumu attīstību. Lietojot medikamentu lielās devās, var būt ķermeņa masas pieaugums, virilizācija, muskuļu sāpes, krampji, galvassāpes, depresija, nespēks, slikta dūša, aizcietējumi, menstruālā cikla un aknu funkciju traucējumi. Tie ietekmē lipīdu metabolismu un paaugstina sirds un asinsvadu slimību risku. Lietojot ilgstoši, var attīstīties arteriāla hipertenzija. To lietošanas laikā regulāri jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lipīdu līmenis un jāveic aknu ultrasonogrāfija.
Antifibrinolītiskie līdzekļi:
Tādi perorāli lietojami antifibrinolītiskie līdzekļi kā traneksamīnskābe arī var tikt lietoti hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilaksei, bet jāatzīst, ka tie nav tik efektīvi kā androgēni. To darbības pamatā ir spēja mazināt aktīva plazmīna veidošanos. Tāpēc novēro nelielu, bet klīniski nozīmīgu C1 inhibitora koncentrācijas pieaugumu. Iespējamās blaknes ir slikta dūša, reibonis, caureja, nespēks, krampji. To ilgstoša lietošana paaugstina tīklenes un aknu jaunveidojumu risku. Antifibrinolītiskos līdzekļus neiesaka lietot grūtniecības laikā. To lietošanas laikā regulāri jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, ik gadu jāveic fundoskopija.
Citur pasaulē HAE ilgtermiņa profilaksei tiek lietoti plazmas derivēti C1 inhibitora koncentrāti un tādi kallikreīna inhibitori kā Lanadelumab. Šo medikamentu lietošana Latvijā pašlaik ir ierobežota.
Slimības veicinošo faktoru novēršana
Esošo slimības veicinošo faktoru novēršana, piemēram, Helicobacter pylori eradikācija, zobu un citu fokālu infekciju sanēšana, var krietni mazināt slimības uzliesmojumu skaitu un smaguma pakāpi. Tāpat hereditāras angioedēmas pacientiem rūpīgi jāapsver citu medikamentu lietošanas nepieciešamība, īpašu vērību pievēršot perorāliem kontracepcijas medikamentiem, hormonu aizstājterapijas preparātiem un angiotenzīnu konvertējošā enzīma preparātiem. Minētie medikamenti palielina angioedēmas uzliesmojumu risku. Hereditāras angioedēmas pacientiem nav diētas un fizisko aktivitāšu ierobežojumu. Šiem pacientiem vienīgi neiesaka nodarboties ar tādām fiziskām aktivitātēm, kur būtu grūti saņemt neatliekamo palīdzību.
Adīne Kaņepa sertificēta alergoloģe, interniste, RSU MF Imunoloģijas rezidente
Nataļja Kurjāne imunoloģe, interniste, RSU Dr. med. profesore