Kas ir angioedēma?
Angioedēma ir audu tūska, kas lokalizējas dziļākajos ādas slāņos un izpaužas kā izteikts audu pietūkums bez īpaša apsārtuma, kuru parasti pavada dedzināšana un sāpes, retāk - nieze.
Kas ir hereditāra jeb iedzimta angioedēma (HAE)?
Hereditāra jeb iedzimta angioedēma ir primārs imūndeficīts, reta autosomāli dominanta ģenētiska slimība, kas izpaužas arī ar zemaudu tūsku.
Ar ko hereditāra angioedēma atšķiras no alerģiskās?
Galvenā atšķirība ir ka hereditāra angioedēma nereaģē uz antihistamīnu un kortikosteroīdu (hormonu) terapiju.
Hereditāra angioedēma rodas komplementa komponenta C1 esterāzes inhibitora deficīta dēļ, kas tiek ražots aknās. Tā nav alerģija. Lēkmi var izraisīt: stress, fiziska trauma, infekcijas, mēnešreizes, ACE inhibitoru lietošana, pretapaugļošanas medikamenti, NSPL utt. Bet klīniski šo tūsku no alerģijas nav iespējams atšķirt. Galvenā atšķirība ir tā, ka hereditāra angioedēma nereaģē uz antihistamīnu un kortikosteroīdu (hormonu) terapiju. Tas liek aizdomāties par nealerģisku izcelsmi un doties pie speciālista veikt specifiskus testus. Savlaicīga diagnoze dod iespēju sākt atbilstošu specifisku terapiju un novērst nākamās lēkmes.
VĒSTURE
...aprakstītas vairākas hereditāras angioedēmas formas, bet slimības patoģenēze joprojām nav pilnībā skaidra.
Angioedēmu 1882. gadā pirmais aprakstīja vācu internists un ķirurgs Heinrihs Kvinke, kuram par godu angioedēmu nereti dēvē par Kvinkes tūsku. 1888. gadā Viljams Oslers publicēja hereditārās angioedēmas dzimtas koku, kurā personām piecās sekojošās paaudzēs bija konstatēti klasiski hereditārās angioedēmas simptomi. Plašāk hereditāras angioedēmas jēdzienu un C1 esterāzes inhibitora nozīmi šīs slimības patoģenēzē 1963. gadā aprakstīja Donaldsons un Evans. Kopš tā laika ir aprakstītas vairākas hereditāras angioedēmas formas, bet slimības patoģenēze joprojām nav pilnībā skaidra. </a?
HAE KLASIFIKĀCIJA
Atkarībā no gēnu mutācijas un C1 esterāzes inhibitora līmeņa asinīs, hereditārai jeb iedzimtai angioedēmai izšķir trīs tipus.
-
- I tips. Hereditāra angioedēma ar samazinātu C1 esterāzes inhibitora (turpmāk C1 inhibitora) līmeni, bet normālu tā funkciju (85% hereditāras angioedēmas gadījumu).
- II tips. Hereditāra angioedēma ar normālu vai palielinātu C1 inhibitora līmeni, bet vairums cirkulējošo C1 inhibitoru ir funkcionāli neaktīvi (15% gadījumu).
- III tips. Hereditāra angioedēma ar normālu C1 inhibitora līmeni un normālu tā funkciju – estrogēnasociēta angioedēma. Rodas XII koagulācijas faktora jeb Hagemana faktora gēnu mutācijas dēļ. Parasti sastopama sievietēm.
EPIDEMIOLOĢIJA
Hereditāra angioedēma ir reta, bet nopietna un dzīvībai potenciāli bīstama slimība. Tās prevalence ir 1 no 50 000 – 150 000 iedzīvotāju. Latvijā pagaidām ir zināmi 10 hereditāras angioedēmas gadījumi, bet tie varētu būt vairāki desmiti.
Rases īpatnības nav zināmas, slimība var skart jebkuras rases un etniskās grupas pārstāvjus. Sievietes ar hereditāru angioedēmu slimo tikpat bieži, cik vīrieši, bet sievietēm slimība bieži noris smagāk.
Amerikā ik gadu 15 000 – 30 000 pacientu gadījumu neatliekamās palīdzības nodaļā ir tieši hereditāras angioedēmas diagnoze.
Slimības simptomi visbiežāk sāk izpausties pirmajā vai otrajā dzīves dekādē. Lai gan pārsvarā hereditāra angioedēma ir iedzimta slimība, 20-25% gadījumu rodas spontānas gēnu mutācijas dēļ un šiem pacientiem nav atbilstošas ģimenes anamnēzes.
HAE IZCELSME
Hereditāra angioedēma ir autosomāli dominanta slimība, saistīta ar C1 esterāzes inhibitora deficītu. Mutācija rodas gēnā (SERPING1), kas kodē C1 esterāzes inhibitoru. Literatūrā ir aprakstītas vairāk nekā 200 dažādu C1 inhibitora gēnu mutācijas. Gēns atrodas 11. hromosomā (11q12-q13.1) un atbild par C1 inhibitora sintēzi. Spontānu mutāciju biežums ir aptuveni 20-25% gadījumi.
C1 inhibitorus primāri sintezē hepatocīti un monocīti. Androgēni veicina C1 inhibitora sintēzi hepatocītos. Hereditāras angioedēmas gadījumā tūskas primārais mediators ir bradikinīns. C1 inhibitors ir viens no galvenajiem inhibitoriem, kas ietekmē kontaktsistēmas (Hagemana faktora, prekallikreīna un lielmolekulārā kininogēna) aktivitāti. C1 inhibitora deficīta gadījumā pārmērīga bradikinīna sintēzes dēļ rodas masīvas, lokālas tūskas. Bradikinīnam piemīt stipras asinsvadu paplašinošas un asinsvadu caurlaidību pastiprinošas īpašības.
KLĪNISKĀ AINA
Kā izpaužas angioēdema?
Angioedēma klīniski izpaužas ar tūsku, kas skar ādu, gremošanas traktu un elpceļus. Angioedēmas gadījumā dominē audu tūska, kas īpaši viegli rodas irdenajos audos, tāpēc biežāk tiek skarti plakstiņi, lūpas, dzimumorgāni, kā arī, seja, kakls, zarnas, ekstremitātes, mutes dobums, balsene. Angioedēmas epizodes kļūst bīstamas dzīvībai tad, ja tiek iesaistīta mēle un balsene, toties intestinālas angioedēmas gadījumā pacientiem nereti ir vemšana, aizcietējumi, šķidra vēdera izeja un tik izteiktas sāpes vēderā, ka slimība jādiferencē no akūtām ķirurģiskām vēdera dobuma patoloģijām. Sāpes vēderā rada zarnu un mezentērija tūska. Gadījumos, kad hereditārās angioedēmas izpausmes skar tikai kuņģa zarnu traktu, nereti šiem pacientiem veic akūtu ķirurģisku operāciju. Laporatomijas laikā atrod pietūkušas zarnas un bieži vien veic nevajadzīgu apendektomiju. Biežāk ar zarnu tūsku saistītas vēdersāpju lēkmes izpaužas bērniem.
Retāk sastopama dzimumorgānu tūska. Vīriešiem ar hereditāru angioedēmu iespējama sēklinieku vai dzimumlocekļa tūska. Sievietēm – kaunuma lūpu tūska. Urīnpūšļa vai uzrīnizvadkanāla gļotādas tūska var radīt sāpes, urīna retenci vai anūriju.
Kādi faktori provocē angioedēmas lēkmi?
...aptuveni trešdaļai pacientu tūskas epizodi provocē trauma.
Angioedēmas lēkmes bieži noris ar prodromu. 1-2 stundas pirms tūskas parādīšanās pacienti nereti sūdzas par tirpšanu attiecīgajā lokalizācijā, kur pēc tam attīstās tūska. Tāpat vairākas stundas pirms tūskas epizodes pacientiem iespējamas pēkšņas garastāvokļa maiņas, trauksme, sensoras jeb maņu izmaiņas vai izteikts vājums. Lai gan bieži hereditāras angioedēmas epizodes provocējošais faktors ir neskaidrs, aptuveni trešdaļai pacientu tūskas epizodi provocē trauma. Biežāk tās ir traumas spiediena rezultātā, retāk asas trauma. Pacientiem, kuri ilgstoši stāv kājās, var attīstīties pēdu tūska. Pacientiem, kuriem darbs saistīts ar ilgstošu slodzi rokās, var attīstīties plaukstu tūska. Dažkārt kā provocējošais faktors var būt infekciju slimības, dentālas manipulācijas, emocionāls stress, sievietes nereti atzīmē, ka tūska biežāk attīstās menstruāciju laikā. Angioedēmas lēkmju smagumu un biežumu var pastiprināt daži medikamenti, piemēram, angiotenzīna konvertāzes inhibitori, estrogēnpreparāti.
Tūskas epizožu biežums vienam pacientam var stipri variēt. Dažkārt pacienti sūdzas par slimības uzliesmojumu reizi nedēļā, citkārt epizodes nav bijušas gadu. Pacienti atzīmē, ka visintensīvākā tūska ir pirmās 12-24 stundas, bet pavisam tā parasti izzūd 72 stundu laikā. Tūska parasti nereaģē uz antihistamīniem. Dažkārt tūsku pavada eritematozi izsitumi bez pacēluma un niezes – erythema marginatum.
Vai angioedēmas lēkmes ir dzīvībai bīstamās?
Balsenes tūska ir visbīstamākā hereditārās angioedēmas izpausme, tā rada tūlītēju, dzīvībai bīstamu situāciju. Tā var strauji progresēt no neliela diskomforta mutes dobumā līdz pilnīgai elpceļu obstrukcijai. Parasti tas notiek stundas laikā. Dažkārt elpceļu tūskas gadījumā nākas veikt traheostomiju. Mirstība no smagām, neārstētām hereditāras angioedēmas lēkmēm, galvenokārt elpceļu tūskas un ar to saistītas asfiksijas dēļ, ir aptuveni 15-33%.
DIAGNOSTIKA
Klīniskās izpausmes: tūsku biežums, ilgums, lokalizācija, pirmstūsku simptomi, ģimenes vēsture – vai kādam ģimenē arī ir vai bija. Vai ir saistība ar iespējamiem provocējošiem faktoriem, medikamentu lietošanu. Svarīgi, ka tūskas nereaģē uz antihistamīnu un kortikosteroīdu preparātu lietošanu. Hereditāras angioedēmas pacientiem rutīnas asins analīzes parasti ir bez būtiskām izmaiņām. Slimības skrīninga diagnostikā izmanto seruma C4 komplementa līmeņa noteikšanu. Ja C4 komplementa līmenis ir samazināts, nosaka C1 esterāzes inhibitora koncentrāciju un aktivitāti serumā. C1 inhibitoru un C1 inhibitora aktivitāti var noteikt P.Stradiņa KUS A.korpusā 1.stāvā laboratorijā no 8:00 līdz 16:00 katru dienu. Ja viens no radītājiem ir zems - jādodas pie imunologa vai alergologa. Dažreiz C4 komplementa komponents mēdz būt normāls. Tas būs atkarīgs no HAE tipa (kā jau bija minēts, ir 3 tipi).
PROGNOZE
Lai gan hereditāra angioedēma ir salīdzinoši reta slimība, tā ir potenciāli bīstama dzīvībai. Aptuveni 50-70% C1 inhibitora deficīta pacientu vismaz vienu reizi mūžā attīstās dzīvību apdraudoša, smaga angioedēmas epizode. Balsenes tūska var izraisīt asfiksiju. Intestinālas hereditārās angioedēmas epizodes var radīt nevajadzīgas ķirurģiskas operācijas un aizkavēt pareizas diagnozes uzstādīšanu, kā arī, izraisīt narkotisko pretspāpju līdzekļu atkarību stipru sāpju dēļ. Bet savlaicīgi noteikta diagnoze un agrīni uzsākta atbilstoša terapija krietni uzlabo dzīves kvalitāti un samazina mirstību dzīvībai draudošo tūsku dēļ.
ĀRSTĒŠANA
Hereditāras angioedēmas ārstēšana sastāv no īstermiņa un ilgtermiņa slimības un tās uzliesmojumu profilakses un akūtu epizožu ārstēšanas.
Īstermiņa profilaksi veic situācijās, kad paredzami uzliesmojumu ierosinoši faktori, piemēram, dentālas manipulācijas, ķirurģiskas operācijas, paaugstināts stresa līmenis (piemēram, eksāmenu laikā). Šādos gadījumos pirms manipulācijas iesāka ievadīt C1 inhibitorus, bradikinīna antagonistus vai kallikreīna inhibitoru papildus devu.
Akūtu uzliesmojumu ārstēšana
Adrenalīns, sistēmiskie glikokortikoīdi un antihistamīni parasti C1 inhibitora deficīta izraisītu akūtu angioedēmas simptomu ārstēšanā ir neefektīvi.
Bradikinīna B2 receptoru antagonists:
Icatibant (FIRAZYR®) ir selektīvs bradikinīna B2 receptoru antagonists, kas gan Amerikas Savienotajās Valstīs, gan Eiropas Savienībā atzīts par efektīvu un drošu pirmās izvēles medikamentu hereditāras angioedēmas uzliesmojumu ārstēšanai pieaugušajiem. Pierādījumi balstīti uz trijiem dubult-akliem, randomizētiem, kontrolētiem klīniskiem pētījumiem FAST (For Angioedema Subcutaneous Treatment) 1, 2 un 3 (Cicardi et al, 2010; Lumry et al, 2011). Icatibant pieejams subkutānā formā. Tas ir visplašāk lietotais medikaments, ko pacients akūta uzliesmojuma gadījumā injicē pats bez medicīnas personāla uzraudzības (Caballero et al, 2013).
Plazmas derivētie C1 inhibitora koncentrāti:
Amerikas Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) un Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) intravenozi lietojamo C1 inhibitora koncentrātu Cynrize atzinusi par efektīvu medikamentu hereditāras angioedēmas uzliesmojumu profilaksei pieaugušajiem un pusaudžiem. Eiropā medikaments atzīts arī par efektīvu un drošu esam hereditāras angioedēmas uzliesmojumu ārstēšanai. 2 randomizētu pētījumu dati, ko veica Zuravs (Zuraw) un kolēģi, apliecināja, ka C1 inhibitora koncentrāts samazina uzliesmojuma ilgumu, smaguma pakāpi, kā arī, tas samazina uzliesmojumu skaitu gadījumos, kad medikaments tiek lietots profilaktiski. Tas ir efektīvs gan kā ilgtermiņa, gan arī īstermiņa profilakses līdzeklis (Zuraw et al, 2010). FDA un EMA intravenozi lietojamo C1 esterāzes inhibitoru Berinert apstiprinājušas kā efektīvu preparātu akūtas abdominālas, sejas un balsenes tūskas ārstēšanā pusaudžiem un pieaugušajiem ar hereditāru angioedēmu. Eiropā šis medikaments atzīts par drošu esam arī bērniem. Tāpat atzīts, ka izejot apmācības kursu, akūtu uzliesmojumu gadījumā pacienti šo medikamentu drīkst lietot paši.
Cilvēka rekombinantais C1 inhibitora koncentrāts:
Ruconest/Rhucin ir intravenozi lietojams cilvēka rekombinantais C1 inhibitora koncentrāts, ko FDA un EMA apstiprinājušas par efektīvu un drošu medikamentu hereditāras angioedēmas akūtu uzliesmojumu ārstēšanai ASV pieaugušajiem un pusaudžiem, Eiropā – pieaugušajiem (Caballero et al, 2013; Cicardi et al, 2010; Lumry et al, 2011).
Kallikreīna inhibitors:
Hereditāras angioedēmas uzliesmojuma brīdī notiek neregulēta plazmas kallikreīna aktivitāte, kas izraisa pārmērīgu bradikinīna veidošanos un tā rezultātā rodas tūska. Ecallantide (KALBITOR®) ir subkutāni lietojams rekombinants līdzeklis, kas darbojas kā spēcīgs, selektīvs, atgriezenisks kallikreīna inhibitors. Medikaments samazina C1 inhibitora katabolismu, līdz ar to C1 inhibitora koncentrāts kļūst efektīvāks. 2009. gada decembrī FDA to apstiprināja kā efektīvu lietošanai hereditāras angioedēmas akūtu uzliesmojumu ārstēšanā pacientiem, kuri sasnieguši vismaz 16 gadu vecumu (Zuraw et al, 2010). Ecallantide droša lietošana un efektivitāte tika apstiprināta divos randomizētos, dubult-aklos, placebo-kontroles pētījumos, EDEMA4 un EDEMA3.
Svaigi saldēta plazma:
Akūtas hereditāras angioedēmas uzliesmojumu kupēšanai svaigi saldētu plazmu izmanto tikai gadījumos, ja iepriekš minētie medikamenti nav pieejami, jo tās sastāvā ir arī citi komplementa komponenti, kas dažos gadījumos var paradoksāli pasliktināt akūtas angioedēmas simptomus (Agostoni et al, 2004; Maurer et al, 2017).
Hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilakse
Profilaktisku ārstēšanu uzsāk tad, ja pacientam ir bieži un/vai smagi hereditāras angioedēmas uzliesmojumi (Cicardi et al, 2010). Plazmas derivētais C1 inhibitora koncentrāts: Cynrize FDA un EMA atzinušas par efektīvu medikamentu hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilaksei pieaugušajiem un pusaudžiem.
Novājināti androgēni:
Perorāli lietojamo Danazolu, stanozololu un oksandrolonu var izmantot kā alternatīvus hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilakses līdzekļus. Tos ieteicams lietot pēc iespējas mazākās devās, kas novērš uzliesmojumu attīstību. Lietojot medikamentu lielās devās, var būt ķermeņa masas pieaugums, virilizācija, muskuļu sāpes, krampji, galvassāpes, depresija, nespēks, slikta dūša, aizcietējumi, menstruālā cikla un aknu funkciju traucējumi. Tie ietekmē lipīdu metabolismu un paaugstina sirds un asinsvadu slimību risku. Lietojot ilgstoši, var attīstīties arteriāla hipertenzija. To lietošanas laikā regulāri jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lipīdu līmenis un jāveic aknu ultrasonogrāfija. Androgēnus nedrīkst lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā, pacienti ar prostatas vēzi un bērni (Gompels et al, 2005).
Antifibrinolītiskie līdzekļi:
Tādi perorāli lietojami antifibrinolītiskie līdzekļi kā epsilon-aminokapronskābe vai traneksamīnskābe arī var tikt lietoti hereditāras angioedēmas ilgtermiņa profilaksei, bet jāatzīst, ka tie nav tik efektīvi kā androgēni. To darbības pamatā ir spēja mazināt aktīva plazmīna veidošanos. Tāpēc novēro nelielu, bet klīniski nozīmīgu C1 inhibitora koncentrācijas pieaugumu. Iespējamās blaknes ir slikta dūša, reibonis, caureja, nespēks, krampji. To ilgstoša lietošana paaugstina tīklenes un aknu jaunveidojumu risku. Antifibrinolītiskos līdzekļus neiesaka lietot grūtniecības laikā. To lietošanas laikā regulāri jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, ik gadu jāveic fundoskopija (Gompels et al, 2005).
Monoklonālā antiviela:
2018. gada augustā FDA hereditāras angioedēmas uzliesmojumu ilgtermiņa profilaksei apstiprināja Lanadelumab – monoklonālo antivielu, kas vērsta uz kallikreīna aktivitāti. Medikamenta drošā lietošana un efektivitāte apstiprināta ar diviem HELP klīniskajiem pētījumiem (Riedl et al, 2018).
Slimības veicinošo faktoru novēršana
Esošo slimības veicinošo faktoru novēršana, piemēram, Helicobacter pylori eradikācija, zobu un citu fokālu infekciju sanēšana, var krietni mazināt slimības uzliesmojumu skaitu un smaguma pakāpi. Tāpat hereditāras angioedēmas pacientiem rūpīgi jāapsver citu medikamentu lietošanas nepieciešamība, īpašu vērību pievēršot perorāliem kontracepcijas medikamentiem, hormonu aizstājterapijas preparātiem un angiotenzīnu konvertējošā enzīma preparātiem. Minētie medikamenti palielina angioedēmas uzliesmojumu risku. Hereditāras angioedēmas pacientiem nav diētas un fizisko aktivitāšu ierobežojumu. Šiem pacientiem vienīgi neiesaka nodarboties ar tādām fiziskām aktivitātēm, kur būtu grūti saņemt neatliekamo palīdzību.
Pētījumos konstatēts, ka vairāku proteāžu inhibitoru (antitrombīna III, beta-makroglobulīna, alfa1-antitripsīna) funkcija sakrīt ar C1 inhibitora funkciju, tās var būt jaunas terapeitiskas iespējas nākotnē (Zuraw et al, 2005).
Adīne Kaņepa sertificēta interniste, alergoloģe, RSU Medicīnas fakultātes Imunoloģijas rezidente
Nataļja Kurjāne imunoloģe, interniste, RSU Dr. med. asoc. profesore